在这里，我们报告了来自PCR，宏基因组学和靶向测序的病毒发现 ，该样品的样品是从2021年10月在美国首次在美国鉴定出的未知病因的急性严重肝炎。在将这三种诊断模态结合在一起后 ，在93％（14个）（14个）中，AAV2被检测到了14例（14个）。相反 ，在113个对照中只有4（3.5％）在113个对照中检测到AAV2 ，而在113个中的9（8％）中检测到HADV-41 。值得注意的是，在30个儿科对照中未检测到AAV2的全血中 ，患有定义的Aetioologicy的肝炎 。在所有14例中都检测到HADV序列 ，其中11例（79％）均为HADV-41。鉴于已知所有14例均通过临床测试，预计HADV的100％检测率均为HADV呈阳性 。在许多情况下 ，PCR检测到其他共同感染的病毒 ，包括EBV和HHV-6，但很少在对照中（P <0.001）；在一种情况下 ，还通过核对组测序来检测EV-A71 ，但不能在任何控制中检测到 。综上所述，这些发现表明，AAV2的共感染与一种或多种肝病病毒病原体之间的共同感染与严重急性肝炎的临床表现之间存在显着关联 ，尽管尚未确认直接的因果关系。
最初的流行病学研究和分子测试发现 ，在严重的急性肝炎病例中，有45-90％的腺病毒3,4,5,6,7 。在英国 ，截至2022年5月的179例（64.8％）中有116例（64.8％）的病例对HADV的测试呈阳性（参考文献1） 。这与美国9（88.9％）的正病例中的8例中的8例相比 ，这些病例与一群在2021年10月至2022年3月之间在阿拉巴马州一家儿童医院提出的病例（参考文献5），这与我们的研究与案件有很大的重叠。在美国进行的一项扩大的国家调查发现 ，少于一半（44.6％）病例的HADV 3 。与以前的报道相一致 ，5,14，通过测序对我们的病例进行HADV基因分型证实 ，证实大多数检测到的血清型为HADV-41（14个中的11个 ，79％） 。
我们的结果表明，与腺病毒和/或疱疹病毒相比 ，与AAV2的共感染可能导致更严重的肝病。这种情况可能类似于当肝炎病毒（HDV ，“ Delta”）感染叠加在慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染上时可能发生的暴发性肝衰竭 。值得注意的是，在没有HADV相关的急性胃肠炎的12个儿科对照中，只有2个（16.7％）在没有肝脏炎症的情况下看到AAV2 ，这表明与AAV2共同感染可能使患者感染更为严重的疾病 。在这里 ，我们还发现，在AAV2-HADV共感染的情况下 ，AAV2的病毒载荷高于HADV ，通过靶向测序，平均归一化读数计数的平均归一化读数约为12.7倍。该观察结果可以通过先前发布的数据来部分解释 ，表明AAV可以抑制其他肝病病毒的复制 ，包括腺病毒和疱疹病毒12。同样，与HDV共同感染的患者通常由于HDV诱导的干扰素抑制了HBV复制 ，因此通常表现出低HBV病毒载荷 。
在AAV中 ，AAV2是最符合特征的AAV，已被证明可以复制到肝脏和脾脏中的高滴度 。来自婴儿 ，儿童和成人的血清阳性数据表明 ，有30-80％的普通人群是血清反应阳性的，并且在所有年龄段的21岁都可能发生自然感染AAV。然而，在1至5岁之间 ，AAV2感染的峰值22222 ，这与当前研究中观察到的病例年龄分布一致 。
系统发育分析表明，从所有病例中恢复的AAV2基因组映射到不同的子集 。定位是由位于Capsid VP1和AAP蛋白质蛋白高变量区域内的替换组驱动的。值得注意的是 ，在VP1蛋白R585和R588T中 ，其中两个取代是精氨酸至二苯胺和精氨酸 - 硫代替代，可能会影响受体结合 ，因为这些残基对于AAV2与其乙酰硫酸乙酰硫酸盐蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶受体的相互作用是必不可少的 。这些不仅在当前的研究中共享美国基因组中 ，而且与来自UK14儿童的急性严重肝炎病例的独立研究中发现的替代基本上是重叠的 。值得注意的是，在AAV2（AAVV66）中 ，还发现了其中几种共享的capsid取代（V151A ，Q457M，S492A ，E499D ，E499D，F533Y，R585S和R588T） ，在AAV2（AAVV66）中表现出增加的复制性 ，中枢神经系统的固定量增加，中枢神经系统的稳定性增加了 ，中枢神经系统的转化量会增加。（参考24） 。但是 ，由于其他当代AAV2基因组不容易获得，因此尚不清楚在地理分散区域和AAVV66之间的AAV2基因组中的相关性是否仅代表了对全球循环菌株的检测 。
在当前的研究中 ，检测到除HADV以外的其他HADV以外的肝病病毒 ，包括EBV，HHV-6和EV-A71 ，尽管在较小的病例中。仅EBV或HHV-6感染就与需要移植的肝衰竭病例有关25,26 。但是 ，尽管与对照组相比，我们发现EBV和HHV-6相对比例的相对比例存在实质性差异 ，但我们认为这些病毒可能是这些儿童急性严重肝炎的主要原因 。首先 ，这些疱疹病毒的病毒载荷非常低，EBV和HHV-6分别为38.1和38的中位PCR周期阈值（CT）值，因此 ，边界阳性PCR的结果可能代表综合前病毒DNA而不是BONA bona而不是BONA FIDE FIDE FIDE低级别的疱疹病毒。其次 ，在各种细胞因子相关的炎症疾病（例如冠状病毒疾病2019年（Covid-19）27）中可以看到疱疹病毒再活化，以及这种重新激活是否有助于疾病发病机理。第三 ，在病例的可用肝活检组织中未检测到疱疹病毒 ，而唯一检测到的病毒是HADV（六个，33％）和AAV2（其中一个 ，一个 ，100％） 。然而，令人惊讶的是 ，在16例病例中 ，在至少12例（75％）的全血中检测到了AAV2，腺病毒 ，EBV和/或HHV-6的三重或四倍感染 。我们假设COVID-19大流行和2年以上的学校和育儿关闭以及与其他儿童的社交互动减少可能导致了较脆弱的幼儿 ，由于缺乏曝光，他们未能对常见的病毒病原体产生广泛的免疫力。值得注意的是，在有可用信息的九个案件中 ，九名（55.6％）的儿童从未上学或托儿中心 ， 其余的四个可能因在大流行时制定的社会隔离措施与其他儿童互动而受到阻碍 。免于缺乏常见病毒病原体暴露的免疫力可能会使多种病毒感染易于感染，从而增加了更严重的疾病表现（例如肝炎）的可能性 。
研究的局限性包括：缺乏对肝活检的可用性和/或不完整的测试 ，尤其是在存在或不存在AAV2的情况下 ，因此难以确定病毒感染的致病机制；与检测到的病毒病原体相关的低滴度；回顾性研究设计以及仅包括先前对HADV呈阳性的病例。
总而言之，在这里 ，我们发现了AAV2的独特菌株 ，并与至少一种辅助病毒在美国血液中至少有一个辅助病毒病毒，患有急性病因的急性严重肝炎 。这些结果与来自苏格兰和UK14,28儿童急性严重肝炎的独立和当代研究的发现是一致的 。AAV2感染可能有助于肝炎的发病机理和/或严重程度 ，或者可能是肝脏炎症的非致病性标志物。需要进一步的研究 ，包括血清学监测，病毒培养和动物模型 ，以研究AAV2感染在该疾病中可能起的潜在作用 。
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希望本篇文章《美国急性严重肝炎儿童中与腺相关的2型病毒》能对你有所帮助！
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