靶向新抗原的PCV已有很大的希望，但是仍然存在癌症疫苗的固有挑战 ，包括抗原选择 ，有效的T细胞启动并克服了免疫抑制性肿瘤微环境29。在这项对高风险，切除的RCC的前瞻性试验中 ，在手术切除后40.2个月的中位随访和PCV启动后的34.7个月后 ，没有患者经历了RCC的复发 。我们的研究揭示了几个值得注意的观察结果 。首先，尽管RCC是突变负担低的肿瘤，但我们为参加试验的每位患者成功生产了多种疾病疫苗。其次 ，大多数患者接受了针对主要RCC驱动基因突变的新抗原的疫苗 ，这些疫苗是高度免疫原性的 。第三，所有患者的疫苗抗原均具有免疫原性 ，通常针对多个表位 ，从而导致多功能记忆T细胞反应 。疫苗接种迅速而持久地扩大了T细胞clonotypes，在上次疫苗剂量后持续数年。此外 ，在大多数患者中 ，PCV导致对自体肿瘤细胞的免疫反应性。
当前的研究基于先前对RCC患者的疫苗接种研究的基础 。先前的III期研究表明，辅助整个肿瘤细胞疫苗接种改善了无进展的生存31,32,33 。但是 ，对研究设计的担忧提出了 ，该计划最终停止了31,32,33。在开发使PCV靶向新抗原的技术之前，针对过表达或与肿瘤相关的抗原的肽疫苗接种的研究在辅助设置中并未显示出很大的好处19 。这些观察结果凸显了与肿瘤相关的抗原疫苗的挑战 ，包括难以克服产生有效的抗肿瘤免疫所必需的中心容忍机制8 。在RCC中新抗原疫苗接种的早期研究中 ，靶向突变体VHL的单位诊断疫苗在五分之四可评估的患者中有4个表现出有意义的免疫反应22。尽管这项研究为靶向新抗原提供了早期的原则证明，但当时可用的抗原预测工具存在局限性，并且能够仅针对单个抗原 。此外 ，它是在许多研究参与者的主动转移性疾病的情况下进行的 。
我们的研究强调了疾病环境在实施PCV方面的重要作用。在具有巨大疾病负担的大型环境中 ，新抗原疫苗在一系列实体肿瘤中具有适度的疗效34,35 。然而，在辅助环境中 ，只有微转移性疾病会出现 ，PCV可以在消除残留肿瘤负担2,4,36方面具有至关重要的作用 。因此，我们的研究强调了手术后的辅助设置是PCV的理想背景 ，因为最小疾病的环境提出了有效的巩固和治疗疗法的可能性。从更广泛的角度来看 ，这项工作支持疫苗的概念，这是首先减少疾病负担的治疗组合的重要补充 ，包括手术后和化学后疗法的设置 ，这既可以减轻肿瘤负担又可以减轻癌症介导的免疫抑制37 。
鉴于晚期RCC38肿瘤微环境的高度免疫抑制性，可能需要其他免疫疗法组合来最大化抗肿瘤免疫反应 。我们最初的假设是 ，ipilimumab的局部递送可能会改善局部排水淋巴结中的T细胞启动 ，同时避免全身毒性。尽管添加皮下给药的ipilimumab的耐受性良好，但似乎并没有实质性地改变疫苗接种后的外周免疫反应的大小或表型。必须谨慎解释该结果，因为未来的研究仍可能确定CTLA4封锁的作用 ，作为新抗原靶向PCV的共同治疗 。在我们的研究中 ，ipilimumab确实会影响皮肤浸润的免疫细胞的相对丰度，尤其是注射部位的抗原呈递细胞 。此外 ，尽管CTLA4封锁可能具有更有限的短期影响 ，但可能会影响长期T细胞质量，包括有效的记忆T细胞群。最后 ，我们注意到 ，在我们的研究中，iPilimumab的总剂量（每个注射部位2.5 mg）大大低于RCC或黑色素瘤中使用的常规全身剂量 。因此 ，当局部交付时 ，较高剂量的ipilimumab可能会产生更有利的结果39 。
向前迈进，可以考虑其他免疫学共同治疗。PD-1途径阻塞构成了转移性RCC40,41,41,42,43,44的全身疗法的基础 ，并且是RCC14中唯一认可的辅助免疫疗法类型 ，是与NeoAntigen疫苗接种在佐剂环境中的自然合作伙伴（如MelanomaMoma 36中所做的那样） 。但是，应优化PD-1阻滞相对于疫苗接种的时间安排，以有效地启动T细胞 ，以增强效应子功能 ，同时保留长期免疫记忆45,46 。另外，我们对系列血浆样品的研究提出了用于克服PCV诱导的循环程序的其他途径 ，该疗法可能适合抗肿瘤免疫。疫苗接种后 ，我们观察到血管生成因子，抑制性髓样因子和多个抑制性T细胞检查点的增加 。PCV激活T细胞 ，T细胞激活本身可以导致抑制性检查点（例如PD-1）的上调（参考文献47） 。此外 ，将聚-ICLC纳入疫苗可能会广泛激活先天免疫，从而通过激活的髓样细胞48,49和干扰素导致促抑制性配体的表达（包括溶解性Pd-l1）的表达 ，包括溶解性Pd-l1（包括Refs Refs）。因此 ，这些变化可能反映了与先天免疫和T细胞激活后增加的反调节机制52，这些诱导途径的知识可以为未来的理性组合试验提供途径 ，该试验针对这些抑制性途径和增强疫苗疗效 。
正如先前的新抗原疫苗研究中所观察到的3,4,6 ，我们的PCV诱导了主要的CD4+ T细胞反应 。CD4 T细胞越来越被认为在产生有效的抗肿瘤免疫中具有重要作用。CD4+ T细胞可以通过在树突状细胞上提供CD40L来具有辅助作用，然后激活它们以使CD8+ T细胞有效启动CD8+ T细胞53或在Tumour54中需要激活已经启动的T细胞。通过对CD8+ T细胞的直接影响和由抗原呈递细胞介导的间接作用，CD4+ T细胞可以通过产生效应子细胞因子和表达来增强CD8+ T细胞迁移 ，表型 ，分化和效应子活性 。CD4+ T细胞也可能通过产生效应细胞因子（例如IFNγ）以及可能通过直接的细胞毒性活性而产生更直接的抗肿瘤作用 。53,55。因此，在许多新抗原靶向PCV研究中观察到的主要是CD4+ T细胞反应可能对抗肿瘤免疫做出了重要贡献 。
尽管我们小型I期研究的最初免疫活性和临床结果令人鼓舞 ，但需要进行其他大规模研究以确认这些发现并充分了解这种方法的潜在临床疗效 。预计新抗原靶向PCV的大规模随机试验将提供有关临床活动的重要信息。但是 ，到目前为止，他们经常缺乏适当解释所需的大量免疫学分析 。在这种情况下 ，我们断言 ，在我们的研究中实现的“综合分析集”的产生是建立基础，以解释未来的大规模PCV RCC研究 。此外 ，这项最初的研究仅包括具有透明细胞亚型的患者 ，但大约25％的肾癌患者患有变异的组织学肿瘤（即非细胞RCC），并且这些患者的预后改善仍然是未满足的临床需求56。
值得注意的是 ，PCV（有或没有局部递送的ipilimumab）的毒性要比辅助免疫检查点抑制的毒性要小得多 。在我们的研究中 ，没有患者经历3年级或更高的不良事件 。尽管鉴于我们的研究样本量很小，但必须谨慎解释这一发现，但与RCC中的辅助Pembrolizumab的经验相反 ，RCC的辅助pembrolizumab经验 ，其中18.6％的患者遇到了3级或更高的毒性，而21.1％的患者由于副作用而停止治疗57。PCV的有利毒性概况突出了这些新抗原靶向疫苗在RCC中的潜在有益作用 ，无论是单一疗法还是与免疫检查点抑制作用 。此外 ，在这种肿瘤类型中的免疫学疗效和鼓励的临床结果，其突变负担低支持PCV作为实体瘤的辅助疗法的广泛研究 。
总体而言 ，这些结果提供了支持在突变负担低的肿瘤中产生高度免疫性个性化的新抗原疫苗的可行性。这种方法包括针对关键疾病驱动突变的疫苗接种 ，可以导致实体瘤的有效抗肿瘤免疫。
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