我们已经表明 ，SPIKE D614G替代通过增加的病毒感染感增强了上呼吸道中的SARS-COV-2复制 。与原始的D614病毒相比 ，新兴的G614病毒在人类肺细胞系Calu-3和原发性人类高气道组织中表现出增加的病毒复制 。在主要人类气道培养中，复制的差异较高 ，在竞争测定中 ，其优势高达13.9倍。复制适应性的增加伴随着G614病毒体的特异性感染性和稳定性的提高 。先前对伪型病毒的研究表明，峰值蛋白裂解在S1和S2片段中的效率调节SARS-COV-2感染22,23；因此 ，我们将尖峰裂解与D614和G614病毒体进行了比较 。尽管与Calu-3细胞产生的病毒体比Vero E6细胞产生的更完整的S1/S2裂解更完整 ，但在D614和G614病毒体之间未检测到峰值裂解的实质性差异，这表明增强的病毒体感染不可能由峰值切割中的差异引起。与以前的研究相反，在以伪型Virions上单独表达时 ，D614G取代会改变峰值蛋白的裂解和脱落24,25 ，我们发现SARS-COV-2实验中没有这种差异 。从机械上讲，最近的研究表明 ，D614G取代从Spike Trimer1的邻近果实中废除了与T859的氢键相互作用 ，该型尖峰Trimer1将RBD转移到了“ UP”构象中，从而促进了与ACE2受体的结合 ，从而导致了增强的病毒感染感染性 。
Covid-1926患者和感染仓鼠患者的上呼吸道中G614的病毒载荷较高 ，这表明D614G取代在病毒传播中起作用。与下呼吸道8,27相比，鼻腔中ACE2受体的较高表达可以部分赋予人类上呼吸道中SARS-COV-2的稳健复制。与D614病毒相比 ，G614病毒在上呼吸道（但未在肺部）中的复制增加 ，这表明D614G取代可能会选择反对肺中的复制 。感染了G614病毒的患者在鼻咽拭子中比患有D614病毒的患者更高，但并未患上更严重的疾病1,2,9 。我们的仓鼠感染模型概括了这些临床发现：G614病毒在鼻腔洗涤和气管中的传染性滴度比D614病毒更高 ，但在肺中没有差异 ，并且体重减轻或疾病症状没有差异。如果在我们的仓鼠和人类气动模型中观察到的G614病毒的病毒RNA/PFU比率较低，可以推断到Covid-19的Covid-19患者中，则在循环阈值28值中观察到的适度差异在患者的Nasopharyngeal拭子的RT – PCR测试中观察到的鼻咽型较高的g614 triptivity glandict andc nove g6114的差异会更高 。传播 。实际上 ，在本文的审查过程中 ，未经审查的手稿报告说，G614突变增加了Hamsters29中SARS-COV-2的传播。通过观察到 ，喉咙拭子中有不同种群的SARS-COV-2和痰液样品中的Covid-19患者进一步加强了这种潜力 。最近报道了雪貂30中的人流感病毒的类似鼻驱动的传播 。但是 ，年龄对G614 SARS-COV-2感染，发病机理和传播的差异影响仍有待研究。
G614病毒稍微易于受到D614病毒感染的仓鼠收集的血清中和 。这似乎是违反直觉的 ，但是可以通过G614病毒中RBD1,2的“ UP ”构象的增加来解释 ，从而暴露了不同表位以抗体结合 。由于临床试验中当前的COVID-19疫苗基于原始D614序列，因此我们中和测定的结果减轻了人们对D614G突变可能损害其疗效的关注。需要使用D614峰值疫苗接种后收集的人血清的进一步研究来消除这种可能性 。我们还表明 ，某些单克隆抗体的中和效力可能会受到D614G突变的影响 。这些结果强调了测试针对G614病毒的治疗单克隆抗体的重要性。
总而言之 ，我们已经使用了正宗的SARS-COV-2来证明尖峰D614G取代增强了上呼吸道中的病毒复制，并增加了病毒对抗体中和的敏感性。这些发现对我们对正在进行的COVID-19大流行以及疫苗功效和治疗性抗体发育的进化和传播的理解具有重要意义 。需要进一步研究SARS-COV-2中其他新兴突变 ，包括与D614G取代相关的突变 。
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