BNAB的管理可能是预防艾滋病毒收购的宝贵工具 。在这里 ，我们试图表征恒河猕猴中SIV感染所需的恒河花bnab的血浆浓度 。在最初使用部分中和（IS01 ，ITS06.02）和完全中和（ITS103.01）mAb的研究中，仅当动物获得有效的BNAB ITS103.01时，就实现了相对于感染的延迟病毒血症。在病毒学事件中接受此MAB（第3和5组）的动物中ITS103.01水平的表征显示 ，在可能导致感染的挑战时 ，比体外IC80的中位抗体水平比体外IC80高14.2倍。然而，个体值的范围跨越了两个以上的数量级 ，其MAB水平为一倍 ，观察到了IC80的200倍以上（图2E） 。这些结果表明，鉴于动物之间的病毒暴露和可检测的病毒血症之间的时间差异很大 ，因此根据急性病毒血症的发生估计感染日期可能会限制准确的保护性BNAB水平 。
我们的第二次研究每周使用独特的条形码病毒挑战 ，促进了对病毒暴露的准确确定，导致检测到的血浆病毒血症。The benefit of this approach was highlighted by comparisons of the delays in virus infection following administration of the low-potency ITS102.03 and high-potency ITS103.01 bNAbs: comparison of the time taken for viral load to reach 1,000 copies per millilitre showed significant delays for both bNAbs (Fig. 3c), whereas using viral barcode sequencing to define the challenge virus leading to sustained viremia demonstrated that onlyIT103.01处理的动物的感染显着延迟（图4B） 。条形码病毒还产生了在ITS103.01治疗的动物中发生亚临床感染的证据 。在六只动物中的五只动物中 ，在急性病毒血症后或不久后发现了低含量的条形码。这表明在显性病毒感染之前引起的病毒挑战引起了感染 ，但未产生可检测的病毒血症，而BNAB水平足够高 。此外 ，在第六只动物中回收了条形码（动物B3-4 ，图4A），并与BLIP一致，该斑点是从1周前提供的病毒挑战起源于病毒挑战的 。这项研究的一个局限性是 ，尽管反复尝试了测序尝试 ，但仍无法确认其他动物的病毒条形码，从而导致其他动物的病毒叶片。鉴于每周两次收集出血 ，只有相对较小的血浆可用于病毒载荷测试 ，如果是阳性，则随后的测序 。对病毒片的未来研究可能会受益于针对病毒负荷和条形码确定的优化工作流程 。挑战和等离子体条形码检测之间的时间范围为1至8周；这表明血浆病毒由受感染宿主细胞的后代病毒组成 ，而不是接种物的病毒体 ， 鉴于血浆病毒体的平均寿命小于天31。受感染细胞的持续性和中和单位水平具有保护性，这与NHPS PGT121 MAB输注后与细胞相关的SHIV挑战的报道是一致的 ，在NHP中 ，观察到一种动物的病毒症延迟了7周 。在本研究中，在这些亚临床感染开始时的中位血浆ITS103.01 BNAB浓度比体外IC80大98倍 ，其中七个条形码证明的事件发生在MAB的水平大于10μgml-1ml-1ml-450倍（大约450倍）（大约比IC80大于IC80）（图4C） 。该值与对AMP试验的分析一致 ，当VRC01水平比IC80大约200倍时，该AMP试验的分析报告了90％（参考文献23）。
在两项免疫预防研究中，用ITS103.01 BNAB治疗的许多动物在第一个挑战与持续病毒血症的发作之间均表现出病毒性斑点 ，特别是在第一项研究中 ，其中一半的ITS103.01进行了研究，而在条形码病毒研究中 ，有五只动物中有五只动物。ITS103.01 BNAB是唯一显着延迟病毒感染的单元 。因此 ，缺乏使用其他单元单元的观察到的病毒叶片可能是第一个挑战和突破病毒感染之间保护期不足的产物 。到目前为止，在接受免疫或小分子预防性治疗HIV感染的人类中尚未描述过这样的病毒叶片。因此 ，尚不清楚这种现象是NHP和SIV独有的还是HIV和/或SIV的一般行为 。但是 ，本研究中用于动物实验的血浆采样时间表（每周两次抽血）涉及的采样频率要比通常出于实际原因而在人类同类中通常发生的频率 。鉴于观察到的大多数病毒叶片仅存在于每周的两个样品之一中，因此由于可能较低的采样频率 ，很难在人类预防研究中观察到病毒叶片。此外 ，在人类中用于HIV测试的监测测定的阈值灵敏度通常约为每毫升40份，而此处使用的测定可提供每毫米15份的阈值灵敏度34；这也可能有助于在此处更大的病毒叶片检测 。我们的数据表明 ，维持MAB水平超过突破浓度水平可能对任何抗体介导的治疗的成功至关重要 。这样的水平足以抑制病毒血症（即使遵循可检测的血浆病毒RNA BLIP） ，并将复制保持在产生逃生突变体所需的复制以下。尚不清楚必须维持这种抑制以消除病毒， 如果可能的话 。动物B3-1表现出具有挑战性病毒的病毒血症，该病毒已在8周前暴露于该病毒 。
预防领域的许多人目前正在努力评估预防性给药两个或多个BNAB是否可以有效防止艾滋病毒的获取 ，并进行了多项评估MAB组合的临床试验16,21,35 ，这些BNAB组合肯定会有益于防止循环隔离的单个bnab或bnab bnab bnab或bnab bnab bnab bnab或bnab bnab bnab bnab或bnab bnab bnab bnab bnab或bnab bnab bnab bnab bnab或bnab bnab。但是，这项研究中的数据表明 ，BNAB组合可能不足以防止亚临床感染 。观察到的血浆病毒叶片代表动物中发生的急性病毒复制（在粘膜部位挑战之后） ，然后被高浓度的ITS103.01 BNAB抑制 。因此，该病毒对BNAB很敏感 ，并且没有显示出可能是由于MAB逃生突变发展而导致的持续病毒血症。实际上 ，在峰值病毒载荷时，从血浆病毒中对ENV基因进行测序表明 ，只有六只动物中只有一种病毒发展为103.01逃生突变 ，并且这种突变是短暂的，也就是说 ，在峰值病毒载荷下 ，它在4天之前就在峰值病毒载荷处看到，但在4天之前，不足12周。这些亚临床感染是否能够（一旦BNAB水平下降）导致典型的急性病毒血症发作的能力 。因此 ，需要进一步调查来解决这个问题 。
评估了针刺病毒研究中动物的内源性免疫反应 ，以确定BNAB治疗是否施加了“疫苗接种作用 ”，其中内源性细胞和体液反应通过抗病抗体的存在增强。针对GAG或ENV的T细胞反应的大小或发作率没有增加 ，ITS103.01或ITS102.03的存在也没有增强ENV特异性抗体响应 。这与鉴于HIV感染的NHP的其他研究相反 ，鉴于HIV BNABS治疗36,37,38,39，并且可能表明 ，当MAB首先注射MAB时 ，触发疫苗反应可能需要现有的记忆反应或实质性病毒抗原 。此外，这些治疗性SHIV BNAB研究（即HIV衍生的Env）和此处使用的病毒表达的SIVMAC239 ENV中使用的病毒ENV抗原不同。
HIV-1预防策略将需要持久 ，广泛和有效的中和抗体 ，以成功克服人群中循环HIV-1分离株的多样性 。最初的人类临床试验表明，BNAB可以有效防止易感病毒感染 ，因此更好地定义模型系统保护所需的BNAB水平将使未来的研究和临床工作受益 。在这里 ，使用NHP和SIV模型，我们证明了完全中和的BNAB可以有效地延迟感染，但是可以在整个此保护窗口中观察到病毒叶片。使用条形码的挑战病毒对这些BLIP进行进一步询问 ，提供了发生亚临床感染的证据 ，而BNAB水平足够高，可以防止病毒复制 。对于这些病毒叶片而言 ，即使在没有T细胞反应的情况下 ，这些病毒叶片也要进一步研究它们是否与HIV-1发生 。如果是这样，这可能会使人类BNAB免疫预防研究的有效性和解释复杂化。
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本文概览： BNAB的管理可能是预防艾滋病毒收购的宝贵工具。在这里，我们试图表征恒河猕猴中SIV感染所需的恒河花bnab的血浆浓度。在最初使用部分中和（IS01，ITS06.02）和完...