第一阶段试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04546841）是由德国蒂宾根大学医院的临床合作单元（CCU）转化免疫学设计和进行的。该研究的男性以及18-55岁的未怀孕妇女分别包括在研究的第一部分和第二部分中 ，没有任何相关的先前存在的疾病和56-80岁的患有稳定的医疗状况的成年人 。在补充信息中可以找到有关包含和排除标准的详细描述 。健康状况基于病史和临床实验室的价值 ，生命体征和筛查中的身体检查。排除具有SARS-COV-2感染历史悠久（实时PCR或抗体测试）的参与者 。在入学之前，所有参与者都提供了书面知情同意 。作为一项安全措施 ，在疫苗接种后的28天后进行了28天的随访期 ，然后进行赞助商的安全评估，然后进行进一步研究参与者的疫苗接种 ，然后进行了赞助商的安全评估。补充信息中详细描述了对哨兵剂量参与者的安全评估 。没有对照组（没有随机分组） ，该试验是开放标签（无盲） 。
该试验由德国科学，研究和艺术巴德·沃尔滕伯格（Baden-Württemberg）资助。该试验得到了伦理委员会Tübingen（537/2020AMG1）和Paul Ehrlich Institute的批准，并根据国际协调委员会良好的临床实践指南进行了批准。
进行第二部分的安全评估由独立的数据安全监控委员会（DSMB）进行 。
由良好的制造实践（GMP）肽实验室开发和生产的COVAC-1是Tübingen大学免疫学系的肽实验室 ，是一种基于肽的疫苗 ，其中包括六个HLA-DR-DR-DR限制的SARS-COV-2肽（补充表1）（补充表1）脂肽合成TLR1/2配体XS158（由Bachem AG制造）在Montanide ISA51 VG9中乳化（由Seppic制造） 。COVAC-1肽代表显性的SARS-COV-2 T细胞表位（SARS-COV-2感染后在超过50％的50％和多达100％的康复个体中检测到的肽特异性T细胞反应）在人咨询个体中验证了SARS-COV-2感染后的康复个体中，以介导长期免疫力1,2。预测COVAC-1肽并验证与多个HLA-DR分子（混杂结合）1结合 ，这对于通过COVAC-11,2,43对HLA独立诱导T细胞反应的诱导很重要 。
COVAC-1 HLA-DR T细胞表位包含嵌入的HLA I类序列 ，用于诱导CD4+和CD8+ T细胞反应（补充表1） 。从病毒非表面蛋白及其亚基中选择COVAC-1肽，或者在峰值蛋白质衍生的T细胞表位P3_SPI的情况下 ，从埋入（或隐藏的）氨基酸序列中 ，这些氨基酸序列无法访问其构象状态下的抗体。线性15-氨基酸肽的特征是自由的N末端氨基组和一个自由的C末端羧基 。所有氨基酸残基均在配置中，并且在任何位置均未化学修饰 。合成肽是通过使用FMOC化学的固体肽合成程序制造的44,45。
新型辅助XS15盐酸盐是一种水溶性合成线性 ，九个氨基酸肽 ，带有棕榈酰的N末端（PAM3CYS-GDPKHPKSF）8 。XS15充当TLR1/2配体，强烈激活抗原呈递细胞8 ，并能够诱导强烈的ExviVo CD8+和Th1 CD4+对病毒肽的反应 ，包括SARS-COV-2 T细胞的体外，包括在人类中对人类的PRELUNINAL cORMECTION in VIVO分析的sARS-COV-2 T细胞表现，并分析单一的分析 。用山烷基ISA51 VG8,10的油乳液中的肽。据我们所知 ，这是人类临床试验中使用的辅助XS15的第一份报告 。Montanide ISA51 VG是高度纯化的矿物油（Drakeol 6VR）和表面活性剂（Mannide monooleate）的混合物 。当与50:50比的水相混合时 ，它会形成油中的乳液。在多个临床试验中，这种基于山烷基的水乳液已被用作疫苗佐剂9,27 ，以在疫苗接种部位建立一个仓库 ，从而防止疫苗肽立即降解，从而增强免疫反应。
COVAC-1肽（每肽250 µg）和XS15（50 µg）作为水 - 油乳剂1：1与Montanide ISA51 VG制备 ，以产生500 µL的可注射体积 。第1天 ，每个参与者在下腹部接受了一项皮下注射COVAC-1疫苗 。
基于评估肽疫苗的各种临床试验的结果确定COVAC-1疫苗肽的剂量44,46,47,47,48,49,49,50,51（包括病毒T细胞外观的剂量提示研究），该研究表现出对250 – 500 – 500 – 500 µg的免疫反应的明显较高的免疫反应 ，对100 – 500 – 500 µg pepte s iune hime hime hime较高 ，并具有显着的免疫能力。1,000 µg与500 µg剂量组47 。用250 µg和500 µg肽剂量诱导类似的T细胞反应 。关于安全性，即使每肽最多剂量30毫克 ，也不会引起任何担忧48。根据这些数据 ，将每肽250μg的剂量用于COVAC-1疫苗肽 。
根据TLR1/2对免疫细胞激活的体外分析，确定TLR1/2激动剂XS15的剂量 。在这些测定中，证明10 µg ML -1 XS15是刺激免疫细胞的最有效剂量。考虑到在千年ISA51 VG中皮下注射XS15后肉芽肿的形成 ，这会导致XS15浓度的尺寸依赖性降低 ，50 µg XS15以实现疫苗接种部位的10 µg ml-1的所需剂量 。在一项在小鼠中的毒性研究中，皮下应用的50 µg XS15在Montanide ISA51 VG中没有揭示出除了蒙塔尼尼德岛的已知且预期的局部毒性以外的任何局部或全身毒性9,27 。有关疫苗肽和佐剂的剂量原理的更详细说明 ，请参阅补充信息。
主要的安全结果反映了疫苗接种后第56天 ，征求不良事件的性质，频率和严重性 。通过使用志愿者日记（在疫苗接种后28天）促进该文档 ，并根据改进的不良事件的常见术语标准（CTCAE）v5.0级等级量表对研究人员进行了评分（补充表5） 。此外 ，报告直到第56天的参与者的数量和百分比（根据CTCAE V5.0进行了记录）。安全评估包括实验室价值（血液学和血液化学），严重的不良事件以及特殊关注的不良事件的临床显着变化 ，其中包括所需的沉淀（肉芽肿）形成 ，SARS-COV-2感染，COVID-19表现以及免疫介导的医疗条件（补充表6 ，7）。
次要结果是诱导COVAC-1特异性T细胞反应对在第7 ，第14天和第28天评估的COVAC-1疫苗肽中的至少一种通过IFNγELISPOTELISPOT ASSAY EX VIVO和体外T细胞扩张后（基线第1天，疫苗接种前的基线第1天）进行了评估 。在疫苗接种后的第56天和第3个月进行了COVAC-1诱导的T细胞反应的随访分析 。进行了为期12天的肽特异性T细胞的体外扩展，以便检测低频率 ，疫苗诱导的和预先存在的SARS-COV-2特异性T细胞 ，并证明COVAC-1诱导的T细胞的可扩展性，这对于SARS-COV-2曝光对强大的T细胞反应非常重要。在这方面 ，由于观察到的肽特异性CD8+ T细胞的频率较低 ，因此在12天的体外扩张后进行了疫苗诱导的CD8+ T细胞的表征（补充表8） 。将PBMC用COVAC-1肽（每肽5μgml-1）脉冲，并在第3、5和7天培养12天 ，在IFNγELISPOT（ex ex ex ex ex ex ex expot）（ex ex ex ex ex elespot）中添加20 u ml-1 IL-2（Novartis） 。肽并在技术重复中进行了分析。如果平均点数比阴性对照的平均点计数高三倍或高三倍或高于阴性对照的平均点计数 ，并将其定义为COVAC-1的平均点数，如果vAcac-1诱导的平均点数比第1天高 。COVAC-1诱导的T细胞响应（5 µg mL-1） ，则将其定义为COVAC-1的平均值 。对于细胞内细胞因子染色 ， 每肽用10 µg mL -1刺激细胞。在补充图1中提供了用于流式细胞仪获得的分析的门控策略 。将免疫原性结果与具有PCR固定的SARS-COV-2感染的人类康营养个体进行了比较，并接受了基于基于MRNA或基于媒介的MRNA或载体的疫苗或接收的疫苗或接收的疫苗接种疫苗的健康志愿者（3） 。所有测定均以盲目的方式进行 ，并在补充信息中详细描述。
试验的样本量计算（36名参与者）是基于这样的假设：与施用COVAC-1相关的严重不良事件的发生率不超过5％的预定率 。通过计算至少在患者中一次发生一次的不良事件来显示安全数据 。指示此不良事件的最高评分。数据显示为平均值±S.D. ，框图作为中位数，分位数为25％或75％，最小和最大晶须。测试了连续数据的分布 ，并通过使用Fisher的精确测试 ，未配对的Mann-Whitney U检验或配对Wilcoxon签名的额定测试来测试各个组，所有组都作为双面测试进行 。未对多次测试进行调整 。补充信息和协议中提供了有关统计分析计划和样本量计算的详细信息。
有关研究设计的更多信息可在与本文有关的自然研究报告摘要中获得 。
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希望本篇文章《诱导SARS-COV-2 T细胞免疫的共vid-19肽疫苗》能对你有所帮助！
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