2021年 ，一名50多岁的男子被转移到亚特兰大埃默里大学医院的重症监护室 。他是 在化粪池冲击中 由于细菌感染已传播到他的血液中 。罪魁祸首？ 克雷伯氏菌肺炎那是 对大多数抗生素的抗性。
最后 ，希望出现：为期两周的抗生素课程称为 Cefiderocol 似乎清除了感染。但是仅仅10天后，该男子被送回了ICU，医生在那里发现了一个充满脓液的肿块 ，覆盖了他的肝脏 。同样的细菌复仇 。
医生将患者的血液样本发送给 大卫·魏斯（David Weiss） ，Emory抗生素抗性中心的微生物学家。Weiss发现细菌现在对Cefiderocol具有高度抗性 。
他很快通知了医生 。但是，即使在切换抗生素后 ，该男子也死了。
该男子的案子强调了细菌在武器中使用的一种难以捉摸的策略 ，以抗生素与抗生素＆mdash;一种隐藏的电阻类型，几乎可以立即打开 ，但没有遗传痕迹 。使用标准实验室测试几乎不可能检测到几乎是不可能的 。研究人员越来越认识到 ，这种称为“异质抗性 ”的细菌策略可能在抗生素衰竭中起重要作用。专家说，认识到这种细菌策略是与之抗争的第一步 。
魏斯告诉Live Science：“虽然这是一种令人担忧的现象 ，但我们现在正在研究 ，在大局和将来，我认为我们将能够利用这些知识来极大地帮助患者 。 ”
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几十年来 ，像魏斯这样的微生物学家认为抗生素耐药性是细菌物种所拥有或没有的东西 。但是“现在 ，我们意识到并非总是如此，”他说 。
通常，基因确定细菌如何抗生素。例如 ，细菌可以获得一个基因突变 使他们能够化学禁用抗生素。在其他情况下 ，基因可能会为蛋白质编码 防止药物越过细菌细胞壁 。但这就是 异质细菌不是这种情况;他们击败旨在杀死它们而没有真正的抗性基因的药物 。当它们不暴露于抗生素时，这些细菌看起来 像其他细菌一样。
当典型的抗生素耐药菌传播时 ，它们将抗性基因传递给下一代 ， 创建一系列抗生素抗性人群 这共同应对治疗 。相比之下，杂种人群中的细菌是 对抗生素敏感 。但是 ，在某些剂量的抗生素中 ，该人群的一小部分＆mdash;一百万＆mdash中只有1个；在其他人口停止生长和死亡的同时，可能会变成抗药性并在毒品中生存。
由于这些耐药细胞散布在抗生素敏感细胞中 ，因此微生物学家很难很难 检测抗药性 。
全球科学家花了很多年 调查 为什么以及如何发展以及如何发展 ，以便它们可以更好地检测这些细菌 。现在，新的线索终于开始出现了。
Karin Hjort偶然发生了与异性抗性的第一次相遇 。大约10年前 ，瑞典乌普萨拉大学的微生物学家Hjort正在种植细菌 。她通过应变而施用致命剂量的抗生素 ，将任何幸存者标记为“抗性”并冷冻它们。当她解冻幸存者时，她寻找了遗传变化或突变，这些变化通常是他们作弊死亡能力的基础 。
但是这次 ，当她消除看似抗性的压力时 ，她“对它们进行了排序并对其进行了测序 ”和“没有发现任何突变 ”，Hjort Live Science 。
Hjort无法弄清楚发生了什么。似乎这些细菌在冷冻时失去了抵抗力。但是后来她发现了数十年的历史 研究论文 戴维斯在加利福尼亚大学描述一种现象科学家时 ，称为“异势” ，其中，抗生素耐药菌的种群可能会从看似易感的人群中以异常快的速度出现 。
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实际上 ，“异质抗 ”是第一个 1940年代提到 。但是 ，这种现象的研究非常具有挑战性，没有明确的定义 ，科学家就难以比较他们的观察结果。
“每个人都以不同的方式喊出'异抗性' ，没有标准可以看待， ” 奥马尔·哈尔法维（Omar El-Halfawy）加拿大里贾纳大学的一名微生物学家告诉Live Science 。有些人 使用该术语 描述一种情况 ，其中多种具有不同抗生素耐受性水平的细菌共同感染了一个人 。其他人则使用它来描述一种场景 ，其中两种不同的抗生素敏感性测试给出了不同的结果。
决心解决这个问题，2015年El-Halfawy 审查 他可以发现的每项研究都描述了异性恋 。最终，他决定 ，当细菌培养群体的一部分可以承受比其他人群更高的抗生素浓度时 ，就会发生异质抗衡 。科学家在2015年采用了这一定义，此后 ，关于异性恋的同行评审出版物的数量 加倍。
异性抗性人群中抗性细菌的一部分可能从100万分之一到10,000分之1 。非常罕见 ，标准临床微生物学很容易 想念它 。
魏斯说：“从本质上讲，您要做的是在易感的细胞中检测到抗性针。”
虽然细菌通常从抗生素易感到抗生素耐药性过渡 ，但这种过渡通常以较小的增量发生 ，并且 至少几天 。使用异性抗性，过渡是 几乎立即 。
易感性的转换 ，然后再次返回 混淆测试分析。
魏斯说：“每次您成长的压力时 ，它都会有所不同。 ”“有一天，它可能会产生抗药性；第二天 ，它可能很容易受到敏感 。实际上 ，“有不一致的，不一致的测试结果就像菌株具有异性抗性的标志 。 ”
标准 抗生素敏感性测试 这样的方法是：在一个毫升的肉汤中，固定密度约为10,000至100,000个细胞的细菌群体被剂量不同 ，直到停止繁殖或死亡为止。
但是 ，根据Hjort的说法，此过程并非旨在发现异质抗抑郁 。由于这些标准测试仅检测到范围内的行为 ，因此将错过极罕见的现象 ，例如异性抗性 。她说：“即使我们使用更多细菌，这个错误也是巨大的。”
到目前为止 ，唯一的发现异质抗衡的方法称为 人口分析分析 （PAP） 。为了进行该测试 ，微生物学家在一夜之间种植细菌，将一些培养基放在一系列含有不同浓度的抗生素的培养皿上 ，并监测细菌的生长 。由于PAP覆盖了一系列细菌密度 ，因此该测试通常可以通过标准测试未检测到的模式。
但是，这种方法很费力 。当额外的变量＆mdash;例如抗生素或细胞密度的类型＆mdash;被添加到方程式中 ，菜肴数量或四倍体 索非亚·琼森（Sofia Jonsson） ，乌普萨拉大学（Uppsala University）的研究生，与赫乔特（Hjort）一起工作 。
乔森（Jonsson）告诉《现场科学》，“如果您进行大型实验 ，可以计算200盘 ， ”每个盘子都可能有数百个细菌菌落。因为它是如此乏味，所以在临床环境中 ，PAP并非常规完成 。
魏斯推测 ，要检测异性抗性，未来的测试将需要以单细胞水平监测细菌 ，并具有100万细胞分辨率 。 一些 研究 他说 ，已经在这个方向上取得了长足的进步，但是这些事态发展尚未到达诊所。
这是至关重要的 ，因为经过快速测试 ，可以从一开始就可以给患有杂种细菌感染的患者使用正确的药物，而不是在医生尝试起作用的药物之前几天或几周内恶化。
由于异质抗性没有永久基因突变 ，因此赫乔特的团队想知道细菌基因组是否暂时改变可以解释这种现象 。
从Hjort的观察中 ，两组细菌至少可能具有 八倍的差异 在异性含量中的抗生素耐受性 。 为了弄清楚为什么，她 测试 少数多种抗性细菌菌株，例如 大肠杆菌 ， ，， ， 沙门氏菌肠 ，， ， ， K.肺炎 和 baumannii acinetobacter 反对28种抗生素。这些“革兰氏阴性 ”细菌 有外膜 这使他们免受有毒物质的侵害 。靶向革兰氏阴性细菌的单一新类抗生素已被批准 过去50年 。
Hjort及其同事使用全基因组测序技术，发现某些细菌变得异常 ，因为它们暂时制作了有助于他们的现有基因的副本 逃避抗生素。
今年早些时候 扩大了研究 包括革兰氏阳性细菌 金黄色葡萄球菌 这会引起常见的皮肤感染 。 这些细菌没有外膜 ，它们的耐药机制通常与革兰氏阴性菌株的机制不同 。
HJORT和她的团队 测试 针对40个含有含有40个患者样品的抗生素耐药性 S.金黄色葡萄酒 是从丹麦，挪威 ，西班牙和瑞典的医院患者中分离出来的。标准测试表明 ，所有六种抗生素都可以治疗所有细菌 。
但是，PAP结果表明，这些抗生素中有一半以上是异质的 。这些细菌缺乏典型的抗生素耐药性基因 ，并且没有像革兰氏阴性细菌那样制作具有保护性的基因的自发副本。
相反 ，异质抗性与染色体点突变＆mdash相关；各种基因上的单碱基对变化＆mdash;如果发生另一个突变，则可以逆转 。目前尚不清楚这些突变的作用 ，以及为什么异质症似乎仅对某些药物出现 。
但是 ，根据所涉及的药物和物种，异质症的出现方式的变化表明 ，治疗方法将需要不同。
现在 ，科学家报告了几乎每类抗生素的细菌异质抗抑郁。Hjort认为需要一个更大的临床数据集来充分了解异性抗性和患者结局之间的联系 。
她说，一种很好的起点是对这些细菌如何发展其异性持续存在的正确理解 。
魏斯同意。
他说：“通过了解行动机制 ，“我们也许能够开发出可以扭转异性抗衡并使细菌容易受到原始药物的新药 。
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