在下丘脑研究中，直到最近 ，大多数“地面真理 ”都来自小鼠神经解剖学和功能研究 。单细胞技术的成熟已迎来了人类脑图中可能性的新时代 。尽管“全脑 ”单细胞数据集来自开发41和成人12人 ，但在这里，我们提供了成人人类下丘脑的详细高分辨率时空图。
它是空间元素为日益普遍的单细胞数据提供了丰富而新的维度 。通常被忽视的非神经细胞类型是主要例子 。SNRNA-Seq数据识别C2处的三个星形胶质细胞和两个少突胶质细胞簇 ，这些星形细胞簇显示了先前未欣赏的空间隔离（扩展数据图4）。组合单细胞和空间数据的另一个优点是两种技术的新兴协同作用 。由于脑库通常会占银行的大脑 ，因此中位数往往不会被充分捕获 。因此，富含中位数的坦率在SNRNA-Seq数据中通常不足以代表 ，此处仅确定了约100个细胞。但是 ，可以将tanycytes的表达曲线清晰地映射到空间整个转录组数据上（扩展数据图4） 。
瘦素 - 甲状腺皮质素系统代表了一种中心的食欲控制途径，其主要成分都是20年前使用Genetics2,3发现的 ，但它们在人类下丘脑中的映射我们在这里详细探讨 。我们证明了POMC的空间不同种群（图4B – D） ，MC4R和MC3R（扩展数据图7E）神经元。在MC4R42中携带致病突变的一般人群中，高达0.3％的人群和针对此途径的药物，从来没有比这更相关的时间来增加我们对人类环境中这种途径的理解。
比较人和小鼠神经元簇 ，我们发现神经元细胞类型的总体一致性很好 。然而 ，我们确实确定了基因表达的保护方面的相关差异，其中关键是GLP1R/POMC/LEPR几乎完全在人类中共同表达 ，而GLP1R-和表达LEPR的POMC POMC神经元是小鼠中的两个不同种群 。
然而 ，当下的受体和最广泛的社会相关性是肠降血糖素激素受体，GLP1R和GIPR ，这是抗肥胖治疗发展的关键目标24。在这里 ，我们确认人类下丘脑GLP1R表达主要是神经元，分类人GLP1R+细胞类型 ，包括一种ARC POMC+簇和几个PVN/SON AVP+簇 。除了GLP1R/POMC/LEPR共表达的差异外 ，我们发现，尽管SST神经元在人类和小鼠中表达GLP1R ，但其细胞类型的身份是不同的 。有趣的是 ，鉴于将semaglutide与Amylin Abalogue Cagrilintide结合给重量损失的疗效，我们发现了一个在空间上不同的GLP1R+/CalCR+簇。
相比之下，GIPR在非神经元和神经元中均表达 ，与我们先前在Mouse14和人类下丘脑44中的观察结果以及小鼠后脑45一致 。最吸引我们的GIPR+种群是第三个心室内壁的室系室细胞（扩展数据图8G） 。GIPR中功能突变的杂合丧失与较低的BMI46有关 ，而人类的药理学研究表明，该受体的激动剂和拮抗作用都可以增加体重减轻47,48。将GIPR的空间定位在室系室层上是否可以证明与Tanycytes49一样 ，它们调节了激素和关键代谢物进入下丘脑的运输？尽管将需要进一步的工作来解决这些问题 ，但我们的数据阐明了在人类背景下下丘脑泌尿蛋白受体的高分辨率表达曲线是重要的第一步 。
通过遗传学镜头查看Hypomap，我们发现神经元中BMI相关基因的显着表达富集 ，这与我们目前的理解是 ，体重的较大变化主要由神经元机制驱动 。SST-，CALCR和GLP1R表达神经元富含BMI GWAS在小鼠后脑后CALCR+/GLP1R+神经元中的富集。最后 ，对富集的426个“效应子”基因的基因负担分析进一步证实了六个基因 ，其中罕见有害变体与BMI的变化显着相关，其中四个 ，MC4R ，PCSK1，POMC和CALCR，具有与BMI的链接良好的链接 。令人欣慰的是 ，我们的方法还强调了BSN ，这是我们最近显示的与肥胖39相关的基因，而Coro1a（在能量平衡调节中都是全新的参与者Coro1a ，因此突出了Hypopops Hypomap作为发现的平台 。
当然 ，我们的研究有局限性。首先，要记住 ，所有类型的转录组数据旨在识别所表达的内容 ，而不是不是什么。其次，Hypomap是从相对较少的捐助者中得出的（SNRNA-SEQ数据集为11个 ，空间数据的7个捐助者 ，在性别方面不平衡），限制了我们无法进行深度定量分析 ，例如有效比较男性和女性大脑之间的差异 。第三 ，我们的SNRNA-Seq供体死亡时的体重正常，因此，尽管有点感兴趣 ，但考虑下丘脑在维持稳态中的作用 ，这些数据的长期价值是研究这种大脑区域的基准，即稳固性的状态 。在我们的情况下 ，这将需要对患有相关疾病的捐助者进行艰难而长期的前瞻性招募。
最后 ，Hypomap并不意味着成为静态资源 。Hypomap框架设计为构建和修改 。因此，随着从新的单细胞空间方法产生的数据出现 ，可以集成这些数据 ，从而使Hypomap不断发展。高分辨率空间转录组学50中的新发展肯定还将有助于进一步提高空间分辨率 。鉴于我们的专业知识领域，我们最初的重点自然是食欲控制电路 。显然 ，这几乎没有开始使用此数据集刮擦可能性的表面。我们希望通过进行Hypomap Open访问 ，它将有助于更广泛地阐明人类相关的神经元种群和电路，从而鉴定出新的可药物目标 ，以治疗与下丘脑相关的广泛疾病 。
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