在这项研究中 ，我们在N-0385上报告了人类TMPRSS2的有效的小分子蛋白酶抑制剂和SARS-COV-2 pan-pan-pan-pan-pan-pan-varair hDA ，在体内有效，反对B.1.617.2（delta）VOC。N-0385充当病毒峰值蛋白TTSP依赖性蛋白水解活化的抑制剂 ，这是允许病毒 - 细胞膜融合和进入靶细胞的关键步骤4 。N-0385对人CALU-3细胞中N-0385对SARS-COV-2感染的纳米尔效力 ，而没有可检测的毒性的患者衍生的结肠剂会产生大于106的选择性指数 。此外，在K18-HACE2小鼠模型中，在K18-HACE2小鼠模型中 ，在N-0385中还提供了N-0385的治疗 ，还可以防止SARS-COV-2的损失，并诱导了SARS-COV-2的损失。发生在B.1.617.2感染时或在感染后12小时发生 。这些数据表明 ，N-0385可以为新兴的SARS-COV-2 VOC提供有效的早期治疗选择 。
我们先前已经展示了酮苯二唑韧带基于肽的基于肽的化合物如何通过抑制TTSPS28的抑制作用 ，在抑制了流感的H1N1病毒的CALU-3细胞H1N1病毒时表现出有效的抗病毒功效。流感A的激活病毒表面糖蛋白血凝蛋白与SARS-COV-2尖峰蛋白的激活非常相似，因为这两者都是由TTSP家族的蛋白水解酶裂解的病毒表面蛋白均匀的 ，该蛋白是由TTSP家族的蛋白水解酶裂解的 ，该蛋白是由宿主上皮细胞表达的。TTSP是有吸引力的广谱，HDA药物靶标 ，因为（i）它们在介导病毒进入中的核心作用5；（ii）它们在鼻和肺上皮细胞表面的可及性41,42；（iii）它们在对抗SARS-COV-2和其他人类冠状病毒等病毒的治疗潜力以及流感病毒14,40,43 。
在这项工作中 ，我们介绍了具有酮苯二唑弹头的肽仪的设计和使用，这导致了N-0385的鉴定 - 一种具有对TMPRSS2蛋白水解活性的有效抑制活性的化合物（IC50 = 1.9 nm） 。当我们筛选了针对SARS-COV-2的抗病毒活性的选定TMPRSS2抑制剂时 ，与Calu-3细胞中的SARS-COV-2感染相比 ，在VERO E6细胞中表达的TMPRSS2相似的抑制作用。N-0385, the lead antiviral candidate, showed potent inhibition of SARS-CoV-2 infection in Calu-3 cells, with an EC50 of 2.8 ± 1.4 nM and a selectivity index of higher than 1 × 106. The potency of N-0385 was validated using two viral biomarkers of intracellular infection as well as by measuring the release of infectious viral particles.此外，在源自人类供体的结肠体中，用100 nm N-0385实现了对感染的完全抑制作用 ，这证实了N-0385对SARS-COV-2的低纳摩尔效力 。这是最近的一份报告 ，该报告表明，针对TMPRSS2的肽型化合物对SARS-COV-2诱导的细胞病变作用具有很高的效力 ，并且在小鼠中具有出色的稳定性和安全性44 。
在循环SARS-COV-2变体的背景下 ，需要考虑N-0385的有用性。诸如B.1.1.7，p.1和B.1.617.2之类的VOC由于其迅速占主导地位以及广泛的尖峰突变而引起了人们的关注 ，这可能会导致三聚峰结构的构象变化 ，这反过来又可能对抗病毒有效性有害，抗病毒效率和疫苗保护2 ，1111 。在2021年 ，B.1.617.2成为主要的循环变体，其中记录了疫苗功效降低和较差的感染结果2 。我们假设N-0385对四个SARS-COV-2 VOC（B.1.1.7 ，p.1 ，b.1.351和B.1.617.2）的疗效不应受到损害，因为TMPRSSS2裂解位点没有突变。我们的结果证实了N-0385对人类细胞中这四个SARS-COV-2 VOC的低纳摩尔泛变量抗病毒活性 。
先前的工作表明，我们的研究中使用的K18-HACE2小鼠模型是概括人类中严重covid-19的病理及其高发病率和死亡率的理想模型 。该模型中的SARS-COV-2挑战导致肺部和脑组织的高病毒滴度高 ，具有相应的高发病率和死亡率 ，体重减轻，细胞因子和趋化因子生产36,45。因此 ，与其他动物模型相比 ，由于其严重的疾病负担，该模型是测试SARS-COV-2治疗剂的理想选择 ，包括野生型小鼠中的小鼠衰减的SARS-COV-2或黄金叙利亚仓鼠中的野生型SARS-COV-2（野生型SARS-COV-2） ，这表现出较少的症状 。因此，在具有高水平HACE2的动物模型中的保护（例如K18-HACE2小鼠模型）表明了抗SARS-COV-2抗病毒药的高希望 。小鼠TMPRSS2蛋白包含492个氨基酸 ，与人类TMPRSS246共享81.4％的相似性和77.3％的身份 ，我们确认我们的铅肽N-0385抑制了小鼠TMPRSS2，IC50的IC50为12.3±1.9 nm。
鼻内给药在预防和治疗SARS-COV-2和其他病毒疾病（包括自我管理方面）具有多个优点。SARS-COV-2主要通过ACE2-和TMPRSS2阳性上皮细胞进入人体47,48,49 。鼻内药物的输送最大化气道和肺暴露 ，同时限制全身暴露 。例如 ，鼻内给药膜融合抑制性脂肪肽阻止了SARS-COV-2在雪貂50中的传播。但是，据我们所知，鼻内递送的疗效尚未显示出来 。在我们的条件下 ，N-0385的鼻内给药显着降低了严重Covid-19的K18-HACE2小鼠模型的发病率和死亡率 。我们首先研究了为期八天的N-0385治疗方案的生存益处 ，该治疗方案保护了70％的小鼠免受SARS-COV-2诱导的死亡率。一旦确定疗效，我们研究了这些小鼠的早期治疗方案的缩短 ，并观察到了100％的生存率 ，这强调了N-0385的有效抗病毒功效，以及TTSPSP介导的尖峰蛋白质水解成熟对SARS-COV蛋白对SARS-COV-2感染的重要性 。除了降低死亡率 ，发病率和组织学体征外 ，IHC分析和牙菌斑测定还表明，在3 DPI的N-0385治疗小鼠的肺中 ，SARS-COV-2分别减少了SARS-COV-2的98％和97％ 。这表明N-0385在该动物模型中有效降低了病毒传播。尽管需要进一步的研究来了解N-0385给药的理想时间点 ，但我们已经表明，N-0385也可能对SARS-COV-2 VOC促进治疗功效 。在感染时进行单剂量 ，或在感染B.1.617.2感染后12小时显着保护与COVID-19相关的体重减轻36,38 ，并在3 DPI（超过50％）（超过50％）显着降低了病毒负担 确认N-0385可以充当Pan-SARS-COV-2预防性和治疗性 。
SARS-COV-2感染的抗病毒候选者正在临床试验和动物模型中研究，但目前，只有一项对DAA GC-376的研究报告了K18-HACE2 Model 26中的致命SARS-COV-2感染的保护。plitidepsin是一种天然存在的HDA ，可在K18-HACE2模型中保护肺病理；但是 ，对死亡率的影响尚未报道25 。plitidepsin是一种有希望的HDA，它靶向无处不在表达的伸长因子1-α1 ，并且针对肺类细胞类细胞中的SARS-COV-2感染显示了高效力（EC50 = 1.62 nm和选择性指数= 40.4） 。CM和Nafamostat麦甲酸酯也是靶向丝氨酸蛋白酶在内的HDA ，包括宿主TTSP，它们也正在接受针对SARS-COV-2的人类试验。但是 ，在SARS-COV-2感染的腺病毒HACE2模型（CM）中未观察到对感染的明显保护。4,51 。用于治疗住院的COVID-19与CM患者的临床试验数据表明 ，CM对SARS-COV-2感染后的恢复和死亡的时间没有影响 。在Covid-19的早期阶段可能需要进行抗病毒药，以有效降低疾病进展的风险 ，这与我们在感染SARS-COV-2感染的K18-HACE2小鼠中的短期早期治疗方案一致。
总体而言 ，我们已经开发并表征了N-0385，这是TMPRSS2样蛋白酶的高效抑制剂 ，它阻止了SARS-COV-2 VOC（B.1.1.7 ，P.1，B.1.351和B.1.351和B.1.617.2），并且对小鼠的感染和死亡率具有广泛的保护性 。此外 ，我们已经证明N-0385为SARS-COV-2和B.1.617.2（Delta）VOC提供了有效的早期治疗选择 。此外 ，N-0385类似物在对抗其他广泛的呼吸道病毒方面可能具有更广泛的应用，该病毒可篡夺TMPRSS2相关的蛋白酶用于病毒的进入 ，包括其他既定的冠状动脉疾病 ，流感病毒和其他依赖于用于输入宿主细胞的TTSP的其他病毒。430,30,40 。我们设想对未接种疫苗的个体或与SARS-COV-2 VOC和未来新兴病原体有关的高风险或严重疾病预后的人或严重疾病结果的实际使用 。实际上，在暴露于SARS-COV-2之后 ，应尽快给予TTSP抑制剂以进行最大效应 ，并可能在与复制抑制剂（如Remdesivir，paxlovid and Paxlovid and Molnupiravir）中使用的多药组合时可能会协同作用 ，以降低抗病毒抗性突变的风险。
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